Anomalías vasculares

PI3K, AKT y PTEN: ¿qué son?

PI3K y AKT son dos proteínas que pertenecen a la misma vía de señalización intracelular y son responsables de muchos procesos en respuesta a señales extracelulares, como la regulación del ciclo celular, la supervivencia celular (envía las células a un estado de inactividad, a la "muerte" o a continuar con la proliferación), crecimiento celular, angiogénesis, etc.

PI3K es la abreviatura del nombre de la molécula fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), una de las moléculas clave en la señalización de vía de señalización intracelular PI3K-AKT (no puede funcionar sin ella).

AKT, también conocida como proteína quinasa B (PKB), es otra molécula clave en la señalización intracelular de esta vía. Se activa por su fosforilación (adición de un grupo fosfato en un extremo de la proteína) y si la vía funciona correctamente, AKT se activa después de PI3K.

Las malformaciones vasculares de los pacientes a menudo muestran mutaciones en estas dos proteínas y afectan a toda la vía PI3K/AKT.

PI3K es un oncogén, es decir, su activación desencadena la proliferación y el crecimiento celular. Esto significa que una mutación puede provocar la sobreexpresión de PI3K, lo que conducirá a una proliferación y crecimiento celular incontrolados. Además, una mutación en cualquier etapa de esta vía (no es necesario que sea de PI3K) que induzca una sobreexpresión, probablemente desencadenará la proliferación descontrolada de las células.

PTEN es la última molécula de esta vía, y el gen PTEN está muy extendido por todo el cuerpo por su importancia como gen supresor de tumores. PTEN defosforila PIP3 en PIP2 inhibiendo la activación de AKT, lo que significa que contrarresta el efecto de señalización de AKT, por lo que detiene la proliferación celular y el crecimiento celular. La mutación de este gen conduce a su mal funcionamiento y, en consecuencia, aparece la pérdida de control sobre el ciclo celular y los tumores. Muchos tumores tienen mutaciones en el gen PTEN. 

2.5.1. PROS: PI3K Related Overgrowth Spectrum

PROS, o síndrome de sobrecrecimiento relacionado con PI3K, es un espectro (un grupo) de enfermedades que comparten la mutación característica en PI3K, afectando la vía PI3K/AKT, lo que lleva a un crecimiento excesivo de las células.

Se incluyen muchas enfermedades dentro de PROS, como la malformación capilar difusa con macrocefalia (MCAP), la macrodactilia, CLOVES, el sobrecrecimiento fibroadiposo (FAO) y otros síndromes raros. En todos ellos podemos ver de alguna forma, con variabilidad de tamaño, el crecimiento excesivo de estructuras corporales que muchas veces pueden llegar a comprometer la vida del paciente. El sobrecrecimiento puede ser de tejidos intra y extracorporales.

La vía de señalización celular PI3K/AKT es larga y tiene muchos pasos. Las potenciales mutaciones en cada una de las proteínas a lo largo de la vía son diferentes, aunque a veces la diferencia es muy sutil y el efecto de las mutaciones resultan ser el mismo.

El gen AKT también puede sufrir mutaciones, lo que conducirá a una sobreexpresión de esta proteína, por lo tanto, a una proliferación incontrolada de las células afectadas. El siguiente síndrome es el resultado de la mutación de AKT tipo 1 (AKT1).

2.5.1.1. Síndrome de malformación capilar macrocefalia

El síndrome de malformación capilar macrocefalia se caracteriza por asociar malformaciones capilares con macrocefalia y otros hallazgos anómalos como sobrecrecimiento, alteraciones craniofaciales y esqueléticas, retraso del desarrollo, alteraciones neurológicas, retraso mental y alteraciones del tejido conectivo. Las malformaciones capilares suelen localizarse en la región centrofacial (nariz, glabela y filtrum). Los hallazgos más frecuentes en los estudios radiológicos cerebrales son ventriculomegalia, megalencefalia, asimetría cerebral y/o cerebelar así como herniación de las amígdalas cerebelosas.
 

2.5.1.2. Síndrome de CLOVES 

El síndrome de CLOVES es un síndrome de sobrecrecimiento en el que los niños presentan aumento de los tejidos grasos en el nacimiento, así como malformaciones vasculares, nevus epidérmicos y alteraciones esqueléticas y espinales. Los niños afectados por el síndrome CLOVES pueden presentar aumento de los tejidos grasos, especialmente a nivel torácico y abdominal, con sobrecrecimiento incluso tras la extirpación. Las malformaciones vasculares pueden ser de alto flujo y localizarse a nivel paraespinal, con riesgo de producir daño medular. En cuanto a alteraciones musculoesqueléticas, suelen afectarse las manos y los pies, aunque también pueden presentar escoliosis, espina bífida, displasia congénita de cadera, pectus excavatum y alteraciones costales. Estos niños también pueden presentar alteraciones neurológicas como espasticidad, parálisis o médula anclada. El síndrome CLOVES se ha asociado a mutaciones postzigóticas (que tienen lugar después de .que el espermatozoide y el óvulo se fusionen) en el gen PIK3CA.

2.5.2. Síndrome de Proteus

AKT es una proteína clave en la vía de señalización intracelular PI3K/AKT, y tiene 3 tipos diferentes de isoformas: AKT 1, 2 y 3. El síndrome de Proteus se ha relacionado con una mutación activadora en mosaico de AKT1 y tiene una prevalencia de 1/1.000.000 en niños y adultos. Un patrón de activación en mosaico significa que la mutación aparece de forma esporádica en algunas células y en otras no, y también está implícito que no se hereda.

Las células con la mutación comenzarán a proliferar y acumularán células con la mutación, igual que la progenitora, que conducirán a los trastornos característicos de este síndrome.

El síndrome de Proteus se describe como un trastorno de sobrecrecimiento raro que casi siempre afecta la piel. El crecimiento excesivo se da sobre todo en la piel, los huesos y otros tejidos, como el endotelio y generalmente crece de forma asimétrica. El sobrecrecimiento se vuelve más severo con la edad y no es visible en los recién nacidos: puede comenzar a verse después de 6-18 meses.

Principales afectaciones

El sobrecrecimiento óseo suele ser la afectación más aparente por las grandes deformidades que causa. Las extremidades, el cráneo y la columna son los huesos más afectados.

La piel puede tener una gran variedad de crecimientos. El más frecuente es el CCTN (nevus del tejido conectivo cerebriforme), que se define como una lesión gruesa, elevada y profundamente estriada que generalmente ocurre en las plantas de los pies. La evaluación de la progresión de las lesiones cutáneas en estos pacientes se realiza mediante la puntuación CCTN y la tasa de crecimiento.

Los vasos sanguíneos también pueden verse afectados por el crecimiento excesivo. La afectación de los vasos sanguíneos es el origen de la malformaciones vasculares en el síndrome de Proteus.

Posibles complicaciones

Las posibles complicaciones del síndrome de Proteus son el desarrollo de tumores benignos (en cualquier tejido), especialmente en el tejido adiposo, y la trombosis venosa profunda (TVP). Las TVP son coágulos sanguíneos que se forman debido al flujo sanguíneo lento en las venas profundas de nuestras piernas y brazos. Las piezas de estos coágulos de sangre pueden viajar a través del torrente sanguíneo directamente al corazón y a los pulmones, donde pueden atascarse y causar una embolia pulmonar que es una afección potencialmente mortal. Esta es una causa común de muerte en personas con síndrome de Proteus.

Es especialmente importante aplicar un diagnóstico diferencial con otras entidades que también pueden aparecer con síntomas de sobrecrecimiento porque clínicamente son muy difíciles de distinguir. El síndrome de Proteus tiende a ser sobre diagnosticado.

Defectos genéticos asociados

Como se mencionó anteriormente, el síndrome de Proteus es el resultado de la mutación en el gen AKT1. No se hereda y surge aleatoriamente en una célula durante las primeras etapas de desarrollo antes del nacimiento (periodo embrionario). AKT1 regula el crecimiento celular, la división celular y la muerte celular. Las mutaciones hacen que la célula crezca y se divida de manera anormal. Estas mutaciones son más comunes en grupos celulares que tienen una alta tasa de proliferación (como la piel o las células sanguíneas), en lugar de los tejidos que tienen una tasa de crecimiento normal o que no proliferan en absoluto, como las neuronas o los cardiomiocitos.

La mutación del gen PTEN, que es responsable de la síntesis de la proteína PTEN, también se ha asociado con el desarrollo del síndrome de Proteus. Sin embargo, estos pacientes no cumplen con los criterios estrictos para el diagnóstico de este síndrome.

Es importante saber que estos trastornos genéticos no se heredan, para que quede claro que no hay que mirar los genes de la familia en busca de la mutación.