Enfermedades Neurodegenerativas por Acumulación Cerebral de Hierro (ENACH)

Como comentamos en el apartado anterior, los distintos tejidos de nuestro organismo están compuestos por células y en ellas está la información genética, en el DNA. Una de las estructuras básicas y fundamentales de cada una de nuestras células es la membrana. La membrana celular, además de definir su límite exterior, delimita diferentes compartimentos dentro de la célula. Las membranas funcionan como filtros y como mecanismos de transporte.

La membrana externa celular se conoce como membrana plasmática. En el interior celular, las membranas delimitan las distintas estructuras celulares u orgánulos (el núcleo celular, el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, los endosomas, las mitocondrias, los lisosomas y los peroxisomas).

Todas las membranas tienen una estructura básica común: son bicapas (dobles capas) de lípidos. El mayor componente son fosfolípidos (lípidos compuestos por una molécula de glicerol, a la que se unen dos ácidos grasos y un fosfato), glicolípidos y proteínas. Las membranas son estructuras muy dinámicas, la mayoría de lípidos y proteínas son capaces de moverse de un lado a otro en la membrana.

Las mitocondrias son los componentes de la célula encargados de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad normal de células y tejidos. La mitocondria está delimitada por dos membranas (membrana mitocondrial interna y la membrana mitocondrial externa). Son las “centrales energéticas” de la célula y generan energía a partir de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos. La obtención de energía se realiza mediante una sucesión de reacciones químicas llamadas ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs, y se obtiene energía en forma utilizable para la célula (en forma de una molécula llamada ATP). El mecanismo particular por el cual se obtiene energía a través de los ácidos grasos se llama beta-oxidación. 

¿Cómo se producen las ENACH? Problemas en el metabolismo.

Para explicar el mecanismo por el cual se produce la ENACH nos referiremos a las dos formas más frecuentes: PKAN y PLAN. Los genes PANK2 y PLA2G6 se expresan en las distintas células del organismo y las proteínas que codifican tienen un papel importante en funciones celulares básicas como:

1) Remodelación de fosfolípidos (componente fundamental de las membranas)

2) Metabolismo de ácidos grasos (importante forma de generar energía en la célula)

A pesar de que se expresan en diversas células del organismo, las manifestaciones de la enfermedad se dan en tejidos limitados y el sistema nervioso, que tiene altas necesidades energéticas, y por lo tanto es un tejido muy vulnerable.

La hipótesis reconocida actualmente es que la disfunción en el metabolismo de los lípidos conduciría a la disfunción mitocondrial, alterando el metabolismo energético de la célula, con la subsiguiente neurodegeneración de los tejidos afectados.

• DÉFICIT DE ENERGÍA. En PKAN, las mutaciones en el gen PANK2, generan un déficit en una enzima que conduce a su vez a la deficiencia de coenzima A (CoA), una molécula fundamental en el ciclo de Krebs. Aquí lo que ocurre es que se dificulta la obtención de energía a través de los ácidos grasos. Un déficit de energía genera un estrés en la célula (estrés oxidativo), lo que conduce al daño celular.
• DESESTABILIZACIÓN DE LA MEMBRANA. En PLAN, defectos en el metabolismo de los fosfolípidos perturbarían la estabilidad de las membranas celulares. La enzima codificada por EL gen PLA2G6 interviene en la remodelación de fosfolípidos, que es esencial para el mantenimiento y reparación celular. Por lo tanto, una mutación este gen puede impedir la reparación normal de las membranas celulares.

Por lo tanto, el metabolismo de los ácidos grasos y fosfolípidos son dos procesos a través de los cuales se produce daño celular y tisular en las ENACH.

El hierro en el organismo

El hierro es esencial para muchas funciones celulares, incluyendo producción de energía, síntesis y reparación de DNA, metabolismo de fosfolípidos, mielinización y síntesis de neurotransmisores. Normalmente hay hierro en distintas partes del sistema nervioso. A su vez, la concentración de hierro depende de la edad. No se detecta hierro al nacimiento, pero el hierro se va acumulando durante el desarrollo, y en la edad adulta y la vejez. Hay un aumento de depósito de hierro en varias estructuras cerebrales (globo pálido, núcleo rojo, sustancia negra, núcleo dentado y putamen).

En general, no está claro si el aumento de contenido de hierro cerebral documentado en muchas enfermedades neurodegenerativas es una causa directa de la neurodegeneración, una consecuencia d una serie de problemas fisiológicos, o simplemente un marcador inespecífico de neurodegeneración.