Enfermedades Neurodegenerativas por Acumulación Cerebral de Hierro (ENACH)

Para comprender cómo se desarrollan las ENACH y cómo se heredan, primero debemos repasar conceptos de genética básica.

Los distintos tejidos de nuestro organismo están compuestos por células, y en ellas está la información genética en el DNA (del inglés, deoxyribonucleic acid, ADN en castellano). El DNA es una molécula que determina las características únicas e individuales de todo ser vivo. La individualidad de cada especie y de cada persona está determinada por la composición de DNA basada en cuatro bloques de información llamadas nucleótidos formados por bases nitrogenadas. Las bases tienen diferentes nombres: Adenina, Guanina, Citosina y Timina, o A, G, C, T, para abreviar. Las bases se unen entre sí de una manera bien determinada dando lugar a una estructura de DNA semejante a una escalera. Las bases forman los escalones de la escalera y en los lados de la escalera encontramos un azúcar y una unión fosfato, los cuales construyen lo que denominamos la doble hélice, que se encuentra en todas las células de los seres vivos. Los escalones solo pueden mantenerse unidos entre sí cuando se unen los pares de bases A-T y C-G, de otra manera sería como si se unieran dos piezas de puzle que no encajan bien.

El DNA se encuentra en el núcleo de todas las células nucleadas. En seres humanos, la molécula de DNA tiene 3 billones de pares de bases de longitud y esta cantidad de información es exactamente la misma en cada una de las células. Esta gran extensión de información son las instrucciones que le indican al cuerpo cómo somos, nuestras enzimas y proteínas, el color de pelo o la capacidad de ganar o perder peso. Todo esto está determinado por la información que contiene el DNA. Al conjunto de estas instrucciones se le denomina genoma. Cada persona debe tener los códigos para proteínas y enzimas que funcionen correctamente o habrá consecuencias significativas, aunque también existe un margen para la variabilidad. Hay rasgos que nos distinguen visiblemente (variaciones fenotípicas) como los ojos y el color de la piel, color y textura del pelo, altura y peso. Y otros rasgos que nos distinguen genéticamente, como la cantidad de enzima que producimos para metabolizar el alcohol o a lactosa (variación genotípica), como el tipo de sangre (ABO, factor RH).

Genes y cromosomas

Las células humanas contienen la información del DNA en 23 pares de cromosomas, la mitad provienen del óvulo materno y la otra mitad provienen del espermatozoide paterno. Los cromosomas tienen tamaño y forma distinta, pero todos están hechos de DNA, compactados de una manera determinada.

Cada una de las células nucleadas del cuerpo contiene 46 cromosomas, formando 23 pares, con la excepción de las células sexuales (el óvulo y el espermatozoide), que son especiales y tienen solo una copia de cada cromosoma en cada célula (23 cromosomas). Por lo tanto, para que cuando se unan óvulo y espermatozoide, formen un ser vivo con las dos copias de cada cromosoma (23+23=46 cromosomas). De esta manera, cada bebé hereda una copia de cromosoma de cada progenitor, así como una copia de cada gen de cada progenitor. Cada uno tiene su propia “carga” de 46 cromosomas.

Cada trozo de DNA que codifica para una proteína o rasgo diferente es lo que denominamos gen. En cada cromosoma hay cientos de genes. La secuencia de bases (nucleótidos) en el gen es la que determina, mediante el código genético, las instrucciones para formar las proteínas. Hay un proceso de lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia, el RNA (ácido ribonucleico). Ese RNA es capaz de salir del núcleo para formar una proteína. Las proteínas son cadenas de aminoácidos y cada aminoácido viene determinado por 3 bases del DNA. Una mutación es un cambio estable en un gen (capaz de ser heredado), que causará una alteración en la síntesis de la proteína que codifica y que por tanto, modificará la función que esta proteína realiza.

Los cromosomas X e Y

Los cromosomas especiales que determinan el sexo se denominan X e Y. Para ser una niña, tanto el espermatozoide como el óvulo aportan un cromosoma X (las niñas tienen dos X). En cambio, para ser niño, el espermatozoide aporta un cromosoma Y y el óvulo aporta una X (los niños tienen el genotipo XY). Así que tenemos que los espermatozoides pueden tener los cromosomas  X o Y, pero los óvulos siempre tienen cromosomas X. Los cromosomas X son mucho más grandes que el cromosoma Y y contienen mucha más información.

Hay enfermedades en las que el gen alterado se encuentra en el cromosoma X. En el caso de los hombres, es importante recordar que sólo cuentan con una copia del cromosoma X, por lo tanto, una sola copia de ese gen. Esto hace que tengan una alta probabilidad de manifestar la enfermedad de forma severa. Es lo que se conoce como enfermedades con herencia ligada al cromosoma X. En el caso de las mujeres, la probabilidad de tener manifestaciones es menor, ya que, en caso de haber heredado el gen alterado, tienen 2 copias del gen, una alterada y otra normal. Pero incluso así, en ocasiones hay enfermedades con herencia ligada al cromosoma X en las que las mujeres pueden presentar diferente grado de sintomatología.

Carácter dominante y recesivo

Recordemos que tenemos dos copias de cada gen, una heredada del padre y otra de la madre. Cuando una mutación en una sola copia del gen es capaz de dar lugar a enfermedad, estamos hablando de un carácter dominante. El carácter recesivo es aquel en el que se necesitan las dos copias del gen mutado para que se presente la enfermedad.

Para las enfermedades dominantes, solo un progenitor suele ser el portador de la mutación, y lo sabemos porque los dos, progenitor e hijo/a, padecen la enfermedad. En cambio, en las enfermedades recesivas, ambos progenitores suelen ser portadores de la mutación, pero no padecen la enfermedad porque solo tienen una copia del gen mutada: se necesitan las dos copias del gen mutadas para desarrollar la enfermedad, cosa que puede ocurrir en su descendencia.

Las enfermedades causadas por mutaciones en el cromosoma X son un poco diferentes a la hora de explicar el carácter recesivo o dominante. El carácter dominante o recesivo se determina de la siguiente manera: si habitualmente la mujer portadora de la mutación en un gen (en una sola copia de un cromosoma X) tiene síntomas se hablará de carácter dominante. Si una sola copia no da lugar a enfermedad, se hablará de recesiva. En una herencia recesiva ligada al X, encontrar a una mujer portadora que presente rasgos de la enfermedad es excepcional.

Mutaciones de novo

Se llama mutaciones de novo a mutaciones que se detectan en un paciente pero que no se encuentran en los progenitores. Los padres no padecen la enfermedad ni tampoco son portadores, sino que la mutación ha ocurrido en algún momento de la formación del óvulo o del espermatozoide. Al tratarse de un cambio estable en el DNA del niño/a, las mutaciones de novo son heredables en caso de que éste/a tenga descendencia.