Retinoblastoma

El Retinoblastoma es el cáncer de ojo pediátrico más común y afecta principalmente a niños pequeños¹. Representa el 4% de todas las neoplasias malignas de la infancia² y en la población general tiene una incidencia de aproximadamente 1 caso por cada 16,000-18,000 nacidos vivos, produciéndose la gran mayoría de los casos en Asia y África¹. El RB tiene como origen la retina y crece en dirección al humor vítreo y/o hacia abajo de la retina, produciendo desprendimiento de retina en muchos casos. Sin tratamiento, la trayectoria natural de la enfermedad es crecer desde la retina tanto dentro como hacia fuera de la órbita. El RB puede extenderse a otras estructuras del ojo, tales como la coroides, la esclerótica y con menos frecuencia a la cámara anterior. En etapas avanzadas, puede progresar a través de la esclerótica a la órbita, a través del NO al cerebro y también a la médula ósea.

Sin embargo, la detección temprana y con los tratamientos actuales, el RB es un cáncer potencialmente curable. En los países desarrollados de Europa Occidental, los EE.UU. y Canadá, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años del diagnóstico es superior al 90%. Eso significa que más del 90% de los niños diagnosticados y tratados en estos países sobrevivirán y estarán libres de enfermedad a los 5 años después de su diagnóstico y probablemente para el resto de su vida. Sin embargo, los niños con RB en otras áreas del mundo, donde el diagnóstico se retrasa y los recursos para el tratamiento son limitados, la SLE a los 5 años después del diagnóstico oscila entre el 30% y el 70% ¹.

La genética del Retinoblastoma y la importancia del consejo genético

Cuando el RB afecta sólo un ojo, se conoce como RB unilateral. Cuando el RB afecta a ambos ojos, se llama RB bilateral o hereditario. Aproximadamente el 75% de los casos son unilaterales y 25% son bilaterales³.

La mayoría de los RBs están causados por mutaciones en el gen Rb1, que es un gen de supresión tumoral. Los genes de supresión tumoral son genes que se activan para detener la proliferación excesiva de las células. Todos nacemos con dos copias de Rb1 (uno heredado de nuestra madre y el otro de nuestro padre), y un niño necesita heredar dos copias disfuncionales (mutado/suprimido) con el fin de desarrollar un RB^4,5.

Los pacientes con enfermedad bilateral nacen con una mutación germinal del gen RB1 (Nota: una mutación germinal significa que se nace con una mutación en el gen RB1 de todas las células del cuerpo, incluyendo la retina). El hecho de nacer con una anomalía en la línea germinal en uno de los dos genes Rb1 aumenta las posibilidades de desarrollar RB en ambos ojos, ya que los pacientes con un gen RB1 mutado son vulnerables a desarrollar RB en el otro ojo en caso de una mutación esporádica, o al azar, del gen Rb1 de las células de la retina. El 25% de los pacientes con Retinoblastoma bilateral o hereditario nacen con una mutación germinal que heredan de uno de sus padres. El 75% restante nacen con una mutación germinal que apareció por casualidad (de novo) en el útero, lo que significa que los pacientes no heredaron la mutación de sus padres, sino que todas las células de su cuerpo adquirieron la mutación a lo largo de su vida fetal³. Tener una mutación germinal (ya sea heredada de un padre o adquirida de novo), significa que un paciente puede transmitir la mutación a su descendencia, que potencialmente podrán desarrollar un RB.

Además, haber nacido con una mutación germinal del gen RB1 aumenta las posibilidades de desarrollar otros tumores a lo largo de la vida.: Todas las células del cuerpo están trabajando con sólo una copia del gen RB, una mutación aleatoria/deleción de la copia normal de este gen (entre otros cambios genéticos) pueden precipitar el desarrollo de un nuevo cáncer. Estas mutaciones posteriores están fuertemente vinculadas con el tipo y la toxicidad del tratamiento que recibieron los pacientes para el tratamiento de su RB cuando eran niños (ver sección 6).

Las mutaciones en la línea germinal del gen RB1, por el contrario, son poco frecuentes en los pacientes con RB unilateral, por lo que se llaman “Retinoblastomas esporádicos”. De hecho, casi el 90% de ellos nacen sin una mutación germinal, lo que significa que sólo tienen una mutación de este gen en las células de la retina, y que el resto de células del cuerpo son normales. El 10% restante de los pacientes con RB unilateral nacen con una mutación germinal. Por lo tanto, sólo una prueba genética puede descartar, de forma precisa, una mutación germinal en pacientes con RB unilateral, se tiene que hacer incluso en pacientes que no tienen historial familiar con la mutación. Además, una prueba genética es la única manera de determinar la probabilidad que tiene un paciente de transmitir la mutación a las generaciones futuras.^3,6.

Ahora, vamos a aplicar esta información a unos casos específicos para que quede más claro:

1. Paciente con una madre o un padre con RB: Si un padre o una madre con antecedentes de RB bilateral o RB unilateral con una mutación germinal conocida, deciden tener hijos, deben saber que sus hijos tendrán un 45-50% de posibilidades de desarrollar RB. La mayoría de estos niños tendrán RB bilateral, pero algunos pueden tener RB unilateral.
2. Padre o madre con RB unilateral, sin antecedentes familiares: El hijo de una madre o un padre con RB unilateral tiene alrededor del 5-7% de posibilidades de desarrollar RB. Esta es una cifra estimativa, ya que la prueba genética tiene una tasa de falsos negativos del 5%, por lo que incluso con una prueba genética negativa, todavía hay un riesgo mayor que en la población general de transmitir la enfermedad a la descendencia.
3. Ninguno de los padres tiene la enfermedad: Pacientes con RB nacidos de padres sin RB o sin antecedentes familiares de RB son los niños que de alguna manera desarrollan una mutación germinal en el útero que afecta a todas las células del cuerpo (y probablemente tendrá un RB bilateral) o desarrollan una mutación sólo en las células de la retina (y tendrán un RB unilateral). Cuando ambos padres son genéticamente normales, la incidencia de la RB es extremadamente baja.

Sin embargo, también es posible que uno de los padres tenga la mutación y nunca haya tenido ninguna manifestación de la misma. Tales padres pueden transmitir la mutación a su descendencia. Por ejemplo, es posible que uno de los padres hubiese tenido un tumor benigno en la retina en su infancia, conocido como retinoma, que se “curó espontáneamente” y nunca llegar al punto de convertirse en cáncer. La mayoría de los pacientes con retinoma también albergan una mutación germinal del gen RB1. En esta situación, los padres que se pueden considerar “portadores” de la mutación (es una situación muy rara), sus hijos tendrán un 50% de probabilidades de heredar la enfermedad. Con menor frecuencia, puede ocurrir un fenómeno llamado mosaicismo, en el que no todas las células del cuerpo tienen la mutación y los patrones de herencia descritos más arriba no se cumplirían,

En todos los casos, es esencial hacer hincapié en la importancia del adecuado asesoramiento genético y la realización de pruebas genéticas para los pacientes con RB (tanto bilateral como unilateral). Hacerlo, ayuda a determinar el riesgo para los padres de tener otro hijo con RB y el riesgo potencial para el paciente de tener un niño con RB en el futuro. Además, con el asesoramiento y las pruebas, los médicos pueden ayudar a evaluar el riesgo que tienen los hermanos del paciente de desarrollar la enfermedad y pueden recomendar pruebas de detección para los hermanos.

¹Dimaras H, Kimani K, Dimba EAO, et al. Retinoblastoma. The Lancet.379(9824):1436-1446.

²Shields CL, Shields JA. Basic understanding of current classification and management of retinoblastoma. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17(3):228-234.

³Rodriguez-Galindo C, Orbach DB, VanderVeen D. Retinoblastoma. Pediatric clinics of North America. 2015;62(1):201-223.

⁴Delhiwala KS, Vadakkal IP, Mulay K, Khetan V, Wick MR. Retinoblastoma: An update. Seminars in diagnostic pathology. 2016;33(3):133-140.

⁵Mendoza PR, Grossniklaus HE. The Biology of Retinoblastoma. Progress in molecular biology and translational science. 2015;134:503-516.

⁶Brichard B, Heusterspreute M, De Potter P, et al. Unilateral retinoblastoma, lack of familial history and older age does not exclude germline RB1 gene mutation. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2006;42(1):65-72.