Distrofias musculares congénitas

Hay más de 30 subtipos diferentes de DMCs, agrupadas basándose en el gen mutado y cómo la mutación genética que codifica la proteína afecta a las células.

Para más información ir a:

http://treat-nmd.eu/downloads/file/cmd-types-table.pdf.

https://www.mda.org/disease/congenital-muscular-dystrophy/types/cmd-chart

Esta guía se centrará en las DMCs más frecuentes:

• DMC Merosina (o laminina-α2) deficiente (también llamada MDC1A)
• Trastornos relacionados con el colágeno de tipo VI (Miopatía de Ullrich y Bethlem)
• Las Distroglicanopatías

DMC Merosina (o laminina-α2) deficiente (MDC1A)

La DMC relacionada con el déficit de Laminina-α2, también conocida como MDC1A, se produce a raíz de mutaciones en el gen Lama2 en el cromosoma 6.Este gen es responsable de la producción de la proteína Laminina-α2. Una deficiencia en la síntesis de la proteína Laminina-α2 lleva a una deficiencia de la proteína Laminina 211, también conocida como Merosina. La Merosina ayuda a conectar la membrana basal del músculo a la matriz extracelular (MEC) que rodea las fibras musculares. Una síntesis deficiente de Merosina significa que la MEC es menos capaz de proteger a las células musculares de posibles agresiones.

Los bebés pueden nacer con una ausencia total o parcial de la Laminina-α2. Una ausencia completa de Laminina-α2 se asocia generalmente con un fenotipo no ambulatorio y más grave, (características observables).

Los pacientes con una deficiencia completa de Laminina-α2 generalmente nacen con hipotonía severa (“floppy baby”) y debilidad muscular. Los síntomas pueden empeorar durante las primeras semanas de vida. Los niños con una deficiencia completa de Laminina-α2 rara vez son capaces de caminar de forma independiente.

 También puede haber:

• Curvatura de la columna
• Contracturas (rigidez) en manos y pies. Las contracturas se producen cuando los músculos o tendones se acortan después de haber sido contraídos por mucho tiempo. Se desarrollan cuando los tejidos no elásticos reemplazan a los tejidos elásticos.
• Problemas respiratorios.
• Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 20% de los niños con este subtipo de DMC.
• La inteligencia es a menudo normal.

http://www.musculardystrophyuk.org/assets/0001/6379/MDC1A.pdf

Miopatías relacionadas al colágeno tipo VI (Miopatía de Ullrich y Bethlem)

El Colágeno-VI es un componente importante de la MEC muscular, porque interactúa con la membrana basal de todas las fibras musculares. La membrana basal rodea la membrana de las fibras musculares y tiene un papel importante en la estructura y función del músculo. Las miopatías relacionadas con el colágeno VI se producen debido a una mutación recesiva o dominante en cualquiera de los 3 genes que contienen instrucciones para producir cada uno de los 3 componentes del Colágeno-VI. Para obtener más información acerca de herencia recesiva y dominante, consulte la sección 'Herencia'.

Las miopatías relacionadas con el Colágeno-VI representan un espectro de enfermedades, la miopatía de Bethlem (BM) es el extremo más suave del espectro, y distrofia muscular congénita de Ullrich (UCMD) es la más severa.

A pesar de los diferentes grados de gravedad, la BM y UCMD tienen los siguientes síntomas comunes y característicos:

• Debilidad muscular progresiva
• Contracturas musculares (rigidez en las articulaciones)
• Hipermovilidad articular
• Hiperqueratosis folicular, hipertrófica (queloides) o cicatrices atróficas.
  • La hiperqueratosis folicular es una condición de la piel que se produce cuando los “foliculi pilosi” se vuelven más gruesos de lo habitual y dan a la piel un aspecto áspero y un tacto especialmente rugoso.
  • Una cicatriz hipertrófica (o queloide) es una cicatriz mucho más grande que la herida original debido al crecimiento excesivo del tejido de granulación.
  • Una cicatriz atrófica es el concepto opuesto, una cicatriz que cura por debajo de la capa más superficial de la piel.

La resonancia Magnética (RM) de músculo es una herramienta muy útil en el proceso diagnóstico de las miopatías relacionadas con el Colágeno VI debido al patrón específico de afectación muscular que solamente se describe en estas enfermedades³.

Distrofia muscular congénita de Ullrich (UCMD)

La UCMD es una enfermedad progresiva que cursa con severa debilidad muscular y se hace aparente poco después del nacimiento. La mayoría de los pacientes pierden la capacidad de caminar sin ayuda antes de la edad adulta y algunos pueden llegar a no alcanzar nunca la deambulación independiente. Los pacientes desarrollan contracturas en las rodillas, codos y dedos de forma frecuente. También pueden experimentar hipermovilidad (rango inusual de movimiento) en muñecas y tobillos.

Los bebés pueden tener dificultades para ganar peso o para crecer a la velocidad habitual, conocido como 'falta de desarrollo'.

La UCMD generalmente se hereda como un patrón autosómico recesivo (véase la sección 'Herencia'), aunque también se han descrito mutaciones dominantes. La UCMD no suele afectar a la inteligencia.

Miopatía de Bethlem

La BM es una enfermedad progresiva que afecta a los músculos esqueléticos y tejido conectivo. Los síntomas incluyen debilidad muscular lentamente progresiva, principalmente proximal, y contracturas que afectan articulaciones proximales y distales.

Los síntomas por lo general se hacen evidentes durante la 2ª década de vida, aunque algunos pacientes presentan debilidad leve durante la infancia. La BM generalmente se hereda con un patrón autosómico dominante (véase la sección 'Herencia'), aunque también se han descrito mutaciones recesivas.

Distroglicanopatías

Las Distroglicanopatías se producen debido a alteraciones en la glicosilación de la proteína α-distroglicano (α-DG). La α-DG es un componente de gran importancia del complejo (gran número de subunidades de proteínas) multimérico de glicoproteínas asociadas a la distrofina (DGC) en la membrana muscular.  Además, mantiene las funciones celulares esenciales en otros tejidos, tales como el cerebro y los nervios periféricos¹. La proteína α-DG ayuda a estabilizar y proteger las fibras musculares mediante el anclaje del cito-esqueleto a la MEC.

Varios genes codificantes de enzimas implicadas en la glicosilación de α-DG se han asociado con las distroglicanopatías. Los investigadores han determinado que estos genes, individualmente, son potencialmente asociables con más de uno de los trastornos descritos a continuación. Aunque estos trastornos fueron considerados como entidades distintas, este subgrupo de DMCs ahora se considera que son un espectro de enfermedades que va desde presentaciones leves (fenotipos) hasta graves. Hay mutaciones en ciertos genes que causan distroglicanopatías pero también pueden causar formas leves de distrofia muscular de “Limb girdle”.

Presentación congénita:

•  Síndrome de Walker-Warburg
• Enfermedad del Músculo óculo-cerebral
• Distrofia muscular congénita  de Fukuyama(FCMD)
• Distrofias musculares congénitas con Deterioro Cognitivo
• Distrofias musculares congénitas sin deterioro cognitivo

Presentación adulta:

• Distrofia muscular Limb Girdle (LGMD 2I, 2K, 2 M, 2 N y 2O)