Distrofias hereditarias de retina

Es fundamental conocer los conceptos básicos de la genética para comprender cómo se desarrollan las distrofias hereditarias de retina y qué genes están implicados.

Ácido desoxirribonucleico (DNA)

El DNA (o ADN, en castellano) es una sustancia orgánica que determina las características únicas e individuales de todo ser vivo. La individualidad de cada especie y de cada individuo está determinada por la composición de DNA basada en cuatro bloques de formación llamadas bases o nucleótidos.

Las bases tienen diferentes nombres: Adenina, Guanina, Citosina y Timina, o A, G, C, T, para abreviar. Las bases se unen entre si de una manera bien determinada dando lugar a una estructura de DNA semejante a una escalera. Las bases forman los escalones de la escalera y en los lados de la escalera encontramos un azúcar y una unión fosfato, los cuales construyen lo que denominamos la doble hélice que se encuentra en todas las células de todos los seres vivos. De la única manera que los escalones pueden mantenerse unidos entre sí es cuando se unen los pares de bases AT/TA y CG/GC, de otra manera sería como si se unieran dos piezas de puzzle que no encajan bien.

El DNA se encuentra en el núcleo de todas las células nucleadas. En los humanos, la molécula de DNA tiene 3 billones de pares de bases de longitud y esta cantidad de información es exactamente la misma en cada una de los 30 billones de células activas en el cuerpo de una persona en cualquier momento. Esta gran extensión de información son las instrucciones que le indican al cuerpo cómo somos, nuestras enzimas y proteínas, el color de pelo o la capacidad de ganar o perder peso. Todo esto está determinado por la información que contiene el DNA. Al conjunto de estas instrucciones se le denomina genoma. Si se imprimieran los 3 billones de pares de bases de información en hojas de papel DIN-A4, tendríamos un libro de más de 2 metros de ancho.  

Desde el punto de vista científico no hay dos personas que compartan la misma secuencia de su molécula de DNA, exceptuando, quizás, los gemelos idénticos (monocigóticos). Por otro lado, también es un dogma científico el saber que la secuencia de DNA es exactamente el mismo en todas las persona del mundo en el 99,9% de las bases. ¿Cómo pueden ser verdad éstas dos premisas? La respuesta está en los números. ¿Qué le sobra a 99,9%? ¡Este pequeño porcentaje de 0,1% de 3 billones de pares de bases son 3 millones! Hay tres millones de pares de bases en cada individuo que lo hace diferente a los demás, mientras que hay 99,9% de pares de bases que comparten con el resto de la humanidad.

En conjunto, la biología es un proceso de lo más conservativo. Cada persona debe tener los códigos para proteínas y enzimas que funcionen correctamente o habrá consecuencias significativas, aunque también existe un margen para la variabilidad. Hay rasgos que nos distinguen visiblemente (variaciones fenotípicas) como los ojos y el color de la piel, color y textura del pelo, altura y peso. Y otros rasgos que nos distinguen genéticamente (variación genotípica), como el tipo de sangre ABO, factor Rh y los anticuerpos de trasplante de órganos. Hay tres millones de puntos de variabilidad entre las 29.970.000.000 otras bases, un pequeño pedazo aquí y allí a lo largo de la escalera de DNA que permite que las dos premisas sean posibles y reales.

Genes y cromosomas 

Las células humanas contienen la información del DNA en 23 pares de cromosomas, la mitad proviene del óvulo materno y la otra mitad provienen del espermatozoide paterno. Los cromosomas tienen tamaño y forma distinta, pero todos están hechos de DNA, empaquetados con histonas y proteínas no histónicas (“pegamento” biológico) de una manera determinada en cada uno de los 46 cromosomas que hacen los 23 pares, como una herramienta de orden en una tienda llena de máquinas, cada una en un lugar concreto para ser usadas en el momento preciso.

Cada una de las células con núcleo del cuerpo contiene 46 cromosomas, formando 23 pares, con la excepción de las células sexuales, el óvulo y el espermatozoide, que son especiales. Han seguido un tipo especial de división celular que les deja con sólo una copia de cada cromosoma en cada célula (23 cromosomas), a diferencia de los dos pares de cada cromosoma que tienen el resto de células (46 cromosomas). Así es, para que cuando se unan óvulo y espermatozoide, formen un ser vivo con las dos copias de cada cromosoma (23+23 = 46 cromosomas). De esta manera, cada bebé hereda una copia de cromosoma de cada progenitor, así como una copia de cada gen de cada progenitor. La razón por la que los hijos se parecen a ti pero no son tú, o los hermanos entre si no son idénticos es debido a la manera que los 23 pares de cromosomas han sido “tratados” en el momento de convertirse en seres vivos. Cada uno tiene su propia “carga” de 46 cromosomas.

De esos 46 cromosomas, 44 son autosomas y el último par determina el sexo. Los cromosomas especiales que determinan el sexo se denominan X e Y. Las mujeres poseen dos cromosomas X y los hombres tienen un cromosoma X y otro Y (ver más adelante).

Cada trozo de DNA que codifica para una proteína o rasgo diferente es lo que denominamos gen. En cada cromosoma hay cientos de genes. Pero todos los genes del DNA no están “activos” a la vez.

La secuencia de bases (nucleótidos) en el gen es la que determina, mediante el código genético, las instrucciones para sintetizar (formar) las proteínas. Hay un proceso de lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia, el RNA (ácido ribonucleico). Ese RNA es capaz de salir del núcleo para formar una proteína. Las proteínas son cadenas de aminoácidos. Cada aminoácido viene determinado por 3 bases del DNA.

Una mutación es un cambio estable en un gen (capaz de ser heredado), que causará una alteración en la síntesis de la proteína que codifica y que por tanto, modificará la función que esta proteína realiza.

Caracteres dominantes y recesivos

Recordemos que tenemos dos copias de cada gen, una heredada del padre y otra de la madre. Cuando una mutación en una sola copia del gen es capaz de dar lugar a enfermedad, estamos hablando de un carácter dominante. El carácter recesivo es aquel en el que se necesitan las dos copias del gen mutado para que se presente la enfermedad.

Para las enfermedades dominantes, solo un progenitor suele ser el portador de la mutación, y lo sabemos porque los dos, progenitor e hijo/a, padecen la enfermedad. En cambio, en las enfermedades recesivas, ambos progenitores suelen ser portadores de la mutación, pero no padecen la enfermedad porque solo tienen una copia del gen mutada: se necesitan las dos copias del gen mutadas para ser afectos, cosa que puede ocurrir en su descendencia.

Los cromosomas X e Y

Los cromosomas especiales que determinan el sexo se denominan X e Y. Para ser una niña, tanto el espermatozoide como el óvulo aportan un cromosoma X (las niñas tienen dos X). En cambio, para ser niño, el espermatozoide aporta un cromosoma Y y el óvulo aporta una X (los niños tienen el genotipo XY). Así que tenemos que los espermatozoides pueden ser X o Y, pero los óvulos siempre son X. Los cromosomas X son mucho más grandes que el cromosoma Y y contienen mucha más información.

Hay enfermedades en las que el gen alterado se encuentra en el cromosoma X. En el caso de los hombres, es importante recordar que sólo cuentan con una copia del cromosoma X, es decir, una sola copia de ese gen. Esto hace que tengan una alta probabilidad de manifestar la enfermedad de forma severa. Es lo que se conoce como enfermedades con herencia ligada al cromosoma X. En el caso de las mujeres, la probabilidad de tener manifestaciones es menor, ya que, en caso de haber heredado el gen alterado, tienen 2 copias del gen, una alterada y otra normal. Pero incluso así, en ocasiones hay enfermedades con herencia ligada al cromosoma X en las que las mujeres pueden presentar diferente grado de sintomatología. 

Las distrofias de retina presentan diferentes formas de herencia

En el caso de la enfermedad de Stargardt, se trata de una herencia recesiva en la forma más frecuente, la que va ligada al gen ABCA4. Sin embargo, se han descrito formas con herencia dominante, causadas por mutaciones en el gen STGHD4 o bien en el gen PROM1. Recientemente también se ha asociado a otros genes.

Distrofia de conos: También los vemos asociado a diferentes formas de herencia. Aunque hay algunas formas menos frecuentes ligadas al cromosoma X, las más frecuentes se asocian a herencia autosómica: ligadas al gen ABCA4, al gen PITPNM3, al gen GUCY2D, al gen RIMS1, al gen ADAM9, al gen SEMA4A, RAXL1, al gen  PROM1, al gen RPGRIP1, al gen GUCA1A, al gen CDHR1, al gen C8ORF37, al gen RAB28, al gen TTLL5 y nuevos genes que se van describiendo en asociación con la distrofia de conos.

Retinosquisis ligada a X: Se hereda de forma ligada al X y se debe a mutaciones en el gen RS1 y, hasta la fecha, no se conoce una correlación entre el tipo de mutación encontrada y las manifestaciones clínicas (correlación genotipo-fenotipo)

Amaurosis congénita de Leber: Se han descrito varios genes causantes de la amaurosis congénita de Leber, hasta la fecha, ninguno con herencia ligada al X. Entre ellos se ha vinculado a mutaciones en el gen RPE65, el gen SPATA7, el gen AIPL1, el gen LCA5, el gen RPGRIP1, el gen CRX, el gen CRB1, el gen CEP290, el gen IMPDH1, el gen RD3, el gen RDH12, el gen LRAT, el gen TULP1, el gen KCNJ13, el gen GDF6 y el gen PRPH2, entre otros.  

Acromatopsia: Las formas descritas hasta ahora se heredan de forma autosómica recesiva. Se han relacionado con mutaciones en los genes GNAT2, CNGB3, CNGA3 y PDEGC.

Mutaciones de novo

Se llama mutaciones de novo a mutaciones que se detectan en un paciente pero que no se encuentran en los progenitores. Los padres no padecen la enfermedad ni tampoco son portadores, sino que la mutación ha ocurrido en algún momento de la formación del óvulo o del espermatozoide. Al tratarse de un cambio estable en el DNA del paciente, las mutaciones de novo son heredables en caso de que este/a tenga descendencia.

Resumen

• El DNA es una sustancia orgánica que determina las características únicas e individuales de todo ser vivo. Al conjunto de estas instrucciones se le denomina genoma. El DNA está formado por 4 bases diferentes.
• Las células humanas contienen la información del DNA en 23 pares de cromosomas, 46 cromosomas en total. Cada bebé hereda una copia de cromosoma de cada progenitor (23 cromosomas de cada progenitor), así como una copia de cada gen de cada progenitor.
• Cada trozo de DNA que codifica para una proteína o rasgo diferente es lo que denominamos gen. La secuencia de bases en el gen es la que determina, mediante el código genético, las instrucciones para sintetizar (formar) las proteínas.
• Una mutación es un cambio estable en un gen (capaz de ser heredado), que causará una alteración en la síntesis de la proteína que codifica y que por tanto, modificará la función que esta proteína realiza.
• En la herencia recesiva se necesitan dos copias alteradas del gen para que se manifiesta la enfermedad. En la herencia, una sola copia alterada, es capaz de producir enfermedad.
• Existe una gran heterogeneidad en la forma de herencia de las diferentes distrofias de retina. Los genes implicados son muchos y se van descubriendo nuevos genes hasta ahora no descritos o no implicados inicialmente como causantes de distrofias de retina.
• Existe la posibilidad de mutaciones de novo, donde ninguno de los progenitores posee la mutación.