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Distrofias musculares de Duchenne y de Becker: tipos y causas. Parte I.

Niño mirando a través de una ventana
Las distrofias musculares de Duchenne (DMD) y de Becker (DMB) son dos enfermedades genéticas muy similares. Las personas con Duchenne o Becker nacen con un cambio - o mutación - en el gen que produce la distrofina, una proteína que protege los músculos. El 70% de las madres de pacientes con DMD y BMD no han desarrollado la enfermedad pero son portadoras de la mutación y la pasan a su descendencia; el 30% de las veces, la mutación ocurre de manera espontánea.

¿Qué son las distrofias musculares de Duchenne y de Becker?

Las distrofias musculares de Duchenne y de Becker son desórdenes recesivos ligados al cromosoma X. Ambas enfermedades están causadas por mutaciones en el gen de la distrofina, que codifica para dicha proteína. Un fragmento del ADN de este gen está ausente, duplicado, o modificado, por lo que la maquinaria molecular que se encarga de leerlo no puede hacerlo de manera correcta. Los individuos de sexo masculino tienen solo una copia del cromosoma X de su madre y una copia del  cromosoma Yde su padre, y por eso es más frecuente que los niños desarrollen la enfermedad. Cuando una mujer posee una alteración genética en una de sus dos copias del cromosoma X se dice que es “portadora” de distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, Duchenne y Becker también pueden aparecer cuando el gen se muta de manera espontánea (mutación de novo).

Diferencias entre Duchenne y Becker

Mientras los pacientes de Duchenne han perdido completamente el gen que produce la distrofina, las personas que padecen distrofia muscular de Becker poseen niveles más bajos de una versión recortada de esta proteína muscular. Los síntomas de Duchenne aparecen cuando los afectados son bebés o niños pequeños. Las personas con Becker muestran síntomas menos severos que normalmente aparecerán en la edad adulta. Es por esto que a Becker se le considera una forma leve de Duchenne. Sin embargo, en ocasiones puede ocurrir que los pacientes de Becker muestren síntomas a edades más tempranas.

Características clínicas

Un signo temprano de Duchenne o Becker es que el niño comienza a tener problemas para mantenerse en pie o caminar. Las personas con DMD o DMB suelen tener dificultades para subir escaleras y andan con cierta inestabilidad. En algunos casos los muslos se agrandan, ya que el tejido muscular se reemplaza por grasa y tejido cicatricial. En Duchenne, la mayoría de los niños ven retrasado su desarrollo motor y se ven limitados a la hora de andar, saltar o gatear. Solo en algunos niños el primer síntoma es un retraso en el habla. Cuando el hecho de caminar se va haciendo más difícil, los niños tienden andar de puntillas.

 

Inicialmente, los síntomas de Becker suelen confundirse con “torpeza” por parte del pequeño, pero en realidad se deben a la debilidad muscular de las caderas, la pelvis y las piernas. La pérdida de tejido muscular no es dolorosa en sí misma, pero algunos pacientes aseguran sentir calambres musculares.

Retraso en el diagnóstico

En la mayoría de países la edad media de diagnóstico para la DMD es después de los 4 años y el retraso en el diagnóstico es de alrededor de 2,5 años. Los padres advierten los síntomas mucho antes que los médicos ya que algunos son visibles a una edad muy temprana. La falta de información sobre la DMD entre los profesionales sanitarios que tratan a estos niños es el mayor factor que contribuye a este retraso en el diagnóstico.

Tipos y Mutaciones

Duchenne y Becker están causados por mutaciones (cambios) en el gen de la distrofina. Los genes están formados por regiones codificantes llamadas exones, y las áreas situadas entre dichas regiones se denominan intrones. Para fabricar la proteína distrofina debe pasarse por una serie de pasos. El primero es eliminar los intrones y unir todos los exones, del 1 al 79, como las piezas de un puzzle. Si hay una pieza que falta (deleción) o que está duplicada (duplicación), el organismo puede tener dificultades para fabricar la proteína.

Como el gen de la distrofina es uno de los mayores del cuerpo, puede tener cientos de copias – y por o lo tanto también mutaciones que generen el desarrollo de Duchenne o Becker. Algunas terapias desarrolladas recientemente solo tratan algunas mutaciones específicas, por lo que conocer qué mutación exacta tiene el paciente es fundamental.

La siguiente tabla de PPMD USA ilustra los diferentes tipos de of mutaciones que pueden darse en el gen de la distrofina y con qué frecuencia se producen las diferentes mutaciones en las personas con Duchenne o Becker.

Tipo de mutación

Con qué frecuencia la mutación causa Duchenne

Con qué frecuencia la mutación causa Becker

Deleciones grandes

60-70% de los casos

80-85% de los casos

Duplicaciones grandes

10% de los casos

5-10% de los casos

Mutaciones puntuales y otros cambios menores (incluyendo mutaciones ”sin sentido”)

15-30% de los casos

10-15% de los casos

 

Las deleciones se dan cuando faltan uno o más fragmentos del gen (en sus exones). En el gen de la  distrofina hay 79 exones, con lo cual pueden darse una gran cantidad de deleciones distintas. Ciertas áreas son más propensas a sufrir una deleción y se conocen como “hot-spots” (en inglés, “puntos calientes”). Los exones que van desde el 44 al 55 son hot-spots. Si se sabe que la mutación es una deleción, la Exon Deletion Tool puede ayudar a entender qué exones hace falta saltarse para restablecer el marco de lectura, lo que significa que el cuerpo podría volver a fabricar la proteína (aunque sea una versión ligeramente más corta).

Las duplicaciones ocurren cuando se duplican uno o más exones. Este tipo de mutaciones no son tan  comunes como las deleciones. Las mutaciones puntuales son cambios más pequeños que no se dan en todo el exón, sino en una zona concreta.

En ocasiones, en el fragmento de ADN falta solo una letra, o puede que esta se duplique o sea intercambiada por otra. Una de las mutaciones puntuales más comunes es la llamada mutación sin sentido. Se trata de una parada prematura en la lectura del gen que detiene o entorpece la producción de la distrofina.

Deleciones In-Frame o Out-of-Frame

En las mutaciones in-frame, la proteína resultante puede ser más corta de lo normal pero sigue siendo funcional. Las deleciones in-frame generan típicamente Becker porque sigue habiendo algo de distrofina en las células. En las deleciones out-of-frame, sin embargo, el marco de lectura se encuentra completamente interrumpido. En este caso no puede fabricarse nada de distrofina. Esta deleción suele ser el tipo de mutación causante de la distrofia muscular de Duchenne.

 

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Neuromuscular