¿Qué es el síndrome de Proteus? Sintomatología y origen genético
Descripción de la historia natural de las vasculopatías y de su impacto en la calidad de vida
Como mencionamos en un artículo anterior, los síndromes de sobrecrecimiento asociados a PI3K, que incluyen el síndrome de Proteus, se han relacionado con una mutación en el gen AKT (en este caso, la isoforma AKT I) y tienen una prevalencia de 1/1.000.000 en niños y adultos. En este caso, la mutación es esporádica en algunas células y no se hereda. Esto es lo que llamamos patrón de activación en mosaico o mosaicismo, que puede darse en muchas enfermedades genéticas. Las células que posean la mutación comenzarán a proliferar de manera incontrolada y acumularán células del mismo tipo mientras que las células que no estén mutadas se dividirán de manera normal.
El síndrome de Proteus se describe generalmente como un trastorno de sobrecrecimiento poco frecuente que afecta principalmente a la piel. El crecimiento excesivo de la piel, los huesos y otros tejidos como el endotelio suele ser asimétrico. El crecimiento excesivo se agrava a medida que el paciente envejece y no es visible en los recién nacidos. Puede apreciarse a partir de los 6-18 meses de edad.
Principales afectaciones en el síndrome de Proteus
- Los huesos son los tejidos más afectados debido a su crecimiento excesivo. Las extremidades, el cráneo y la columna vertebral suelen ser las partes del cuerpo más dañadas.
- La piel puede mostrar una gran variedad de formas y tumoraciones. El más frecuente es el CCTN (nevus cerebriforme del tejido conectivo), que es una lesión gruesa con surcos profundos que generalmente aparece en las plantas de los pies. La evaluación de la progresión de las lesiones cutáneas en estos pacientes se realiza mediante una escala que evalúa el CCTN y la tasa de crecimiento.
- Los vasos sanguíneos también pueden verse afectados por el crecimiento excesivo. La afectación de los vasos sanguíneos da origen a tumores vasculares en el síndrome de Proteus.
- Crecimiento excesivo de grasa corporal.
Las posibles complicaciones que pueden darse en el síndrome de Proteus son el desarrollo de tumores benignos (en cualquier tejido) y la trombosis venosa profunda (TVP). La TVP son coágulos de sangre que se forman debido al flujo lento de sangre hacia las venas profundas de las piernas y los brazos. Los restos de estos coágulos de sangre pueden viajar a través del torrente sanguíneo directamente al corazón y a los pulmones, donde pueden atascarse y causar una embolia pulmonar, que puede poner en peligro la vida del paciente. De hecho, la embolia pulmonar es una causa frecuente de mortalidad en personas con síndrome de Proteus.
Es primordial aplicar un diagnóstico diferencial con otras enfermedades que pueden tener síntomas similares y que clínicamente son muy difíciles de distinguir. El síndrome de Proteus tiende a ser sobre-diagnosticado.
Defectos genéticos asociados al síndrome de Proteus
Como ya se ha mencionado, el síndrome de Proteus es el resultado de una mutación en el gen AKT1. No se hereda y surge de forma aleatoria (de novo) en una célula durante las primeras etapas del desarrollo antes del nacimiento. AKT1 regula el crecimiento, la división y la muerte celular. Las mutaciones hacen que la célula crezca y se divida de manera anormal y sin control. Estas mutaciones son más comunes en los grupos celulares que tienen una alta tasa de proliferación (como la piel o las células sanguíneas), que en los tejidos que tienen una tasa normal de crecimiento o que no proliferan en absoluto, como las neuronas o los cardiomiocitos.
Ciertas mutaciones en otro gen llamado PTEN, responsable de la síntesis de la proteína PTEN, también se han asociado al síndrome de Proteus. Sin embargo, estos pacientes no cumplen con las estrictas pautas para el diagnóstico de este síndrome.
Estos trastornos genéticos no se heredan, por lo que no se detectan en los genes de los progenitores ni hermanos. El tratamiento para Proteus consiste en bloquear la vía PI3K/AKT utilizando inhibidores de PI3K para detener la ruta en su inicio. Los inhibidores se unen a la proteína PI3K y no permiten su fosforilación, por lo que la proteína no adopta la forma activa.
Los nuevos tratamientos (anticuerpos) ahora se dirigen a la AKT: Miransertib (ARQ 092), que reprime la AKT al inhibir la forma activa e inactiva de la AKT, es muy útil para pacientes con sobrecrecimiento y/o anomalías vasculares con alteraciones genéticas en AKT. El síndrome de Proteus es una de las enfermedades que surgen de las mutaciones en AKT, por lo que esta nueva terapia sería más específica y efectiva que los clásicos inhibidores de PI3K. Los estudios demuestran que Miransertib logra una disminución del 50% en el AKT fosforilado y el AKT no fosforilado.
Reflexiones finales
El síndrome de Proteus (PS) puede ser una enfermedad rara desafiante y bastante grave. Es complicado hacer un buen diagnóstico y es un trastorno que puede generar discapacidades agudas. En última instancia, impulsar la investigación en este síndrome de sobrecrecimiento mejorará la vida de las personas y las familias afectadas. Share4Rare desea conectar a los pacientes con síndrome de Proteus para impulsar nuevos proyectos de investigación. ¿Eres una persona afectada por el PS? ¿Conoces a alguien que lo esté? Únete a la comunidad de pacientes con enfermedades raras más grande del mundo y conéctate con personas como tú. ¡te necesitamos para seguir adelante!
